アフリカ西部の現代人集団に見られる未知の人類系統の遺伝的痕跡

 アフリカ西部の現代人集団に見られる遺伝学的に未知の人類系統(ゴースト系統)の遺伝的痕跡に関する研究(Durvasula, and Sankararaman., 2020)が公表されました。人類史において、異なる系統間の複雑な交雑が重要な役割を果たしてきたことは、近年ますます強調されるようになってきたと思います(関連記事)。ネアンデルタール人(Homo neanderthalensis)や種区分未定のホモ属であるデニソワ人(Denisovan)といった古代型人類と現生人類(Homo sapiens)との複数回の交雑も指摘されています(関連記事)。古代型人類の遺伝的影響は、ネアンデルタール人が非アフリカ(出アフリカ)系現代人全員に比較的似た水準で、デニソワ人がオセアニアでとくに強く、アジア南部および東部で多少残しているように、おもに非アフリカ系現代人で確認されてきました。

 サハラ砂漠以南のアフリカ(以下、アフリカは基本的にサハラ砂漠以南を指します)に関しては、化石記録が稀で、その気候条件から古代DNAの解析は困難なので、古代型人類から現代人への遺伝子流動の分析は困難です。いくつかの研究ではアフリカにおける古代型人類から現生人類への遺伝子流動が指摘されています。たとえば、アフリカにおける未知の人類系統と現生人類系統との複雑な交雑の可能性を指摘した研究(関連記事)や、非アフリカ系現代人よりもアフリカ系現代人の方で未知の人類系統由来のハプロタイプがずっと多いと推測した研究です(関連記事)。しかし、アフリカにおける現生人類と未知の人類系統との交雑の詳細ははまだよく理解されていません。

 本論文は、ナイジェリアのイバダン(Ibadan)のヨルバ人(YRI)、シエラレオネのメンデ(Mende)人、ナイジェリアのエサン(Esan)人、ガンビア西部のガンビア人というアフリカ西部の現代人4集団の全ゲノム配列を用いて、古代型人類との交雑を検証しました。一塩基多型の頻度分布から示されるのは、現生人類とネアンデルタール人とデニソワ人、さらにはデニソワ人と交雑したとされる「超古代型人類」(関連記事)とも異なる、遺伝学的に未知の人類系統との交雑を想定しないとデータを整合的に説明しにくい、ということです。この未知の人類系統は、現生人類・ネアンデルタール人・デニソワ人の共通祖先系統と102万~36万年前頃に分岐し、現代アフリカ西部集団の祖先と124000年前頃以降に交雑して、そのゲノムに2~19%ほど寄与している、と推定されています。

 ヨルバ人とメンデ人のゲノムの6.6~7.0%はこの未知の人類系統に由来する、と推定されます。ヨルバ人とメンデ人のゲノムに高頻度で見られるこの古代型遺伝子としては、17番染色体上の癌抑制と関連するNF1(ヨルバ人で83%、メンデ人で85%)や、4番染色体上のホルモン調節と関連するHSD17B2(ヨルバ人で74%、メンデ人で68%)などがあります。NF1もHSD17B2も、以前の研究で正の選択の可能性が指摘されています。一方、以前の研究で古代型人類からアフリカ系現代人への遺伝子流動の可能性が指摘されていた(関連記事)、ヒトの唾液豊富に含まれるタンパク質の一つであるムチン7をコードしている、繰り返し配列のコピー数の違い(5しくは6)が見られるMUC7遺伝子に関しては、とくに頻度上昇は見られませんでした。

 ゲノム解析から、アフリカ南部の石器時代の個体は他の集団と35万~26万年前頃に分岐した、と推定されています(関連記事)。最近の研究でも、アフリカ系現代人の分岐はたいへん古く複雑だった、と指摘されています(関連記事)。本論文は、新たに得られた未知の人類系統の交雑の痕跡をこの深く複雑な分岐に適切に位置づけるには、アフリカ全体の現代人のゲノム分析とともに、アフリカの古代ゲノムの分析も必要になる、と指摘します。また、新たな手法を用いた最近の研究では、アフリカ系現代人のゲノムにも、非アフリカ系現代人ほどではないとしても、以前の推定よりずっと多いネアンデルタール人由来の領域があると推定されており(関連記事)、こうした点も踏まえて、今後の研究が進展していくのだろう、と期待されます。

 本論文は新たな分析により得られた知見から、未知の人類系統がかなり最近までアフリカにおいて存在して現生人類と交雑した可能性とともに、もっと早期に現生人類の一部集団と交雑し、その集団が本論文で分析した現代アフリカ西部集団の祖先と交雑した可能性を提示しています。また本論文は、これらの仮説が相互に排他的ではなく、アフリカでは複数の多様な集団からの遺伝子流動が起きた可能性も指摘しています。アフリカの化石記録では、現代人的特徴を有する個体は20万年以上前から各地で見られ、現生人類の起源はアフリカ全体を対象に考察されねばならない複雑なものだった、との見解も提示されています(関連記事)。

 アフリカでは、現生人類が5万年前頃にオーストラリア(更新世の寒冷期にはニューギニア島・タスマニア島は陸続きとなってサフルランドを形成していました)まで拡散した(関連記事)後にも、祖先的特徴を有する人類が確認されています。たとえば、16300~11700年前頃と推定されているナイジェリアのイウォエレル(Iwo Eleru)で発見された個体や、25000~20000年前頃と推定されているコンゴのイシャンゴ(Ishango)で発見された個体で、完全に現代的な華奢な人類が出現するのは35000年前頃との見解も提示されています。これらの個体は、古代型人類系統もしくは古代型人類系統の遺伝的影響をまだ強く残した交雑系統だったのかもしれません。

 また本論文は、非アフリカ系現代人でもアジア東部(北京)やヨーロッパ北部および西部の現代人集団がアフリカ西部集団と一塩基多型の分布頻度で類似したパターンを示していることから、古代型人類由来のゲノムの一部が、アフリカ系現代人系統と非アフリカ系現代人系統の分岐前に現生人類系統において共有されていた可能性も指摘しています。古代型人類と現生人類との交雑は、非アフリカ系現代人系統がアフリカ系現代人から分岐する前に起きた可能性も考えられるわけです。こうした古代型人類からの遺伝子流動と多様な環境への適応における役割の理解には、アフリカ中の現代および古代ゲノムの分析が必要になる、と本論文は指摘します。人類史における交雑はたいへん複雑だったようで、追いついていくのは困難なのですが、私にとってかなり優先順位の高い問題なので、今後も地道に調べていくつもりです。


参考文献:
Durvasula A, and Sankararaman S.(2020): Recovering signals of ghost archaic introgression in African populations. Science Advances, 6, 7, eaax5097.
https://doi.org/10.1126/sciadv.aax5097

禁煙により非喫煙者と変わらなくなる一部の細胞の変異量

 一部の細胞の変異量が禁煙により非喫煙者と変わらなくなることを報告した研究(Yoshida et al., 2020)が公表されました。喫煙は肺癌を引き起こし、この過程は、煙草の煙に含まれる60種類以上の発癌物質がDNAを直接損傷して変異させることにより進行します。肺癌細胞のゲノムに煙草が及ぼす重大な影響に関しては充分に裏づけられていますが、正常な気管支細胞に関しては同等のデータが存在しません。

 この研究は、喫煙の影響を細胞レベルで解明するため、合計16人の気管支上皮細胞を調べました。その内訳は、小児3名、喫煙歴のない者4名、元喫煙者6名、現役の喫煙者3名です。この研究では、気管支細胞の単一細胞から632個のコロニーが作り出され、そのゲノムの塩基配列が解読され、遺伝的変異のデータセットが得られました。

 その結果、これらの変異の大部分は喫煙が原因だった、と判明しましたが、予想外だったのは、同じ人における変異の量(変異負荷)の細胞間変動性が喫煙によって増大したことでした。同じ気管支上皮の生検で得られた細胞であっても、変異量が10倍も異なること(1細胞当たり1000個から10000個以上まで)もありました。

 元喫煙者や現役の喫煙者から採取した細胞の大部分は、変異量が多かったものの、変異量が同年齢の喫煙歴のない者と変わらない細胞もありました。現役の喫煙者に、ほぼ正常な変異量の細胞がほとんどなかったのに対して、元喫煙者の場合には、そうした細胞の出現頻度が4倍に達し、研究対象の細胞の20~40%を占めていました。また、この研究は、ほぼ正常な変異量の細胞のテロメアが、元喫煙者の変異量の多い細胞よりも長いことを見いだしており、テロメアが長い細胞は、細胞分裂の回数が少なく、休止状態の幹細胞の子孫細胞である可能性がある、と推測しています。

 ドライバー変異(癌の発生や悪化の直接的な原因となる遺伝子変異)は年齢とともに頻度が増え、喫煙経験の全くない中年被験者では4~14%の細胞に存在しました。現喫煙者では25%以上の細胞にドライバー変異が存在し、2個または3個ものドライバー変異を有する細胞も0~6%確認されました。このように、喫煙は変異負荷や細胞間の不均一性、ドライバー変異を増大させますが、禁煙は煙草による変異生成を免れた有糸分裂停止細胞による気管支上皮の復元を促進します。健康における禁煙の有効性が改めて確認された、というわけです。以下は『ネイチャー』の日本語サイトからの引用(引用1および引用2)です。


【遺伝学】タバコをやめると喫煙のシグナルが減る

 対象者(16人)の肺の細胞を調べたところ、一部の細胞の変異量が、元喫煙者と喫煙歴のない者で同じだったことが判明した。また、喫煙していた者が禁煙すると、その肺組織の一部にタバコ煙への曝露による損傷のない細胞が補充されることも示唆された。この研究について報告する論文が掲載される。

 今回、Peter Campbellたちの研究チームは、喫煙の影響を細胞レベルで解明するため、合計16人の気管支上皮細胞を調べた。その内訳は、小児3名、喫煙歴のない者4名、元喫煙者6名、現役の喫煙者3名である。今回の研究では、気管支細胞の単一細胞から632点のコロニーが作り出され、そのゲノムの塩基配列解読が行われ、遺伝的変異のデータセットが得られた。その結果、これらの変異の大部分は喫煙が原因だったことが判明したが、予想外だったのは、同じ人における変異の量(変異負荷)の細胞間変動性が喫煙によって増大したことだった。同じ気管支上皮の生検で得られた細胞であっても変異の量が10倍も異なること(1細胞当たり1000から10000以上まで)があった。

 元喫煙者や現役の喫煙者から採取した細胞の大部分は、変異量が多かったが、変異量が同年齢の喫煙歴のない者と変わらない細胞もあった。現役の喫煙者に、ほぼ正常な変異量の細胞がほとんどなかったのに対し、元喫煙者の場合には、そうした細胞の出現頻度が4倍に達し、研究対象の細胞の20~40%を占めていた。また、Campbellたちは、ほぼ正常な変異量の細胞のテロメアが、元喫煙者の変異量の多い細胞よりも長いことを見いだしており、テロメアが長い細胞は、細胞分裂の回数が少なく、休止状態の幹細胞の子孫細胞である可能性があるという考えを示している。


医学研究:喫煙とヒト気管支上皮における体細胞変異

医学研究:正常な上皮での喫煙に誘発される変異生成の動態

 喫煙は、肺組織において発がん物質誘発性の変異生成につながり、がんを駆動する変異が生じるリスクを高める。疫学研究では、禁煙には有益な累積的効果があることが示唆されている。今回P Campbellたちは、喫煙者、元喫煙者、喫煙非経験者の正常な気管支上皮から得た単一細胞由来のコロニー632個の変異状態を調べた。その結果、喫煙がゲノムの不均一性を高めており、それには既知および新規の変異シグネチャーの散発的な寄与があることが示唆された。現喫煙者の細胞にはがんのドライバー変異の増加が認められる一方、元喫煙者の一部の細胞は変異負荷がほぼ正常でテロメアがより長く、これは、禁煙の効果と気管支上皮のほぼ正常な細胞による復元とが関連付けられることを示唆している。



参考文献:
Yoshida K. et al.(2020): Tobacco smoking and somatic mutations in human bronchial epithelium. Nature, 578, 7794, 266–272.
https://doi.org/10.1038/s41586-020-1961-1